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Archive for the ‘抗不安薬’ Category

アタラックス/アタラックスP

2010-01-25

ヒドロキシジン

コンスタン/ソラナックス

2010-01-25

【商品名】コンスタン ソラナックス
【一般名】アルプラゾラム

一般名アルプラゾラム (Alprazolam) 。ベンゾジアゼピン系の緩和精神安定剤、抗不安薬の一種。抗うつ作用も持ち合わせている、いわゆるマイナートランキライザーと呼ばれる薬の一種でもある。半減期 (薬学)は約14時間。
日本国内では、ソラナックス(ファイザー)やコンスタン(武田薬品工業)という商品名で発売されている。

○適用

心身症(胃潰瘍・十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群、自律神経失調症)、神経症などにおける身体症候、ほか不安や緊張、パニック障害、うつ病、睡眠障害。

○種類

錠剤:0.4mg,0.8mg

○薬理

脳にある神経受容体に結合することにより、神経を活性化させる。

○副作用

倦怠感、脱力感、集中力低下、眠気、頭痛、めまい。

※ウィキペディアより抜粋

グランダキシン

2010-01-25

【商品名】グランダキシン【一般名】トフィソパム

一般名トフィソパム (Tofisopam) 。ベンゾジアゼピン系の抗不安薬の一種。分子式は C22H26N2O4 。日本国内ではグランダキシンなどの商品名で持田製薬から販売されている。自律神経失調症などの治療薬として使用されている。

○適応

自律神経のバランスの乱れからくる頭痛・動悸・倦怠感・発汗など

○副作用

眠気、ふらつき、口渇、めまい、吐き気、便秘、食欲不振など

○用量・用法

通常1日50mgを3回に分けて経口投与する。なお、年齢や症状などにより適宜増減する。

○種類

錠剤:50mg
細粒:10%

※ウィキペディアより抜粋

コレミナール

2010-01-25

【商品名】コレミナール
【一般名】フルタゾラム

一般名フルタゾラム (flutazolam)。ベンゾジアゼピン系の抗不安薬の一種。短時間作用型。 日本国内では、コレミナールという商品名で発売されている。

○適用
心身症(過敏性腸症候群や十二指腸潰瘍など)および抑うつ、緊張、不安などに作用。

○種類
錠剤:4mg
細粒:1%

○薬理
脳にある神経受容体に結合することにより、神経を活性化させる。

○副作用
倦怠感、頭痛、集中力低下、ふらつき、脱力感など

※ウィキペディアより抜粋

コントール/バランス

2010-01-25

【商品名】コントール バランス
【一般名】クロルジアゼポキシド

一般名クロルジアゼポキシド (Chlordiazepoxide) 、化学名7-クロロ-2-メチルアミノ-5-フェニル-3H-1,4-ベンゾジアゼピン-4-オキシド(7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxide)。ベンゾジアゼピン系の抗不安薬で、1950年代半ばにポーランド系ユダヤ人化学者のレオ・スターンバックによって見出され、1957年にはスイスのロシュ社より発売が開始された。日本では1961年3月に武田薬品工業、山之内製薬(現:アステラス製薬)からコントールバランス、1978年4月には鶴原製薬、東洋ファルマー(現:キョーリンリメディオ)からコンスーンリサチーフの販売名でそれぞれ販売が開始された。尚、全て先発医薬品扱いである。

○概要
適応は次の通りである。
神経症における不安・緊張・抑うつ
うつ病における不安・緊張
心身症(胃・十二指腸潰瘍、高血圧症)における身体症候並びに不安・緊張・抑うつ
通常成人には20~60mg、小児には10~20mgを分割経口投与する。用法用量は年齢、症状により適宜増減する。
クロルジアゼポキシドは一般的なベンゾジアゼピン系薬剤と同様に、鎮静、抗不安、抗痙攣および筋弛緩作用を有する。また、自律神経安定化作用、抗ストレス作用がある。健常成人100mg経口投与時では、凡そ4時間後に血中濃度が最高に達した後、徐々に下降する。ベンゾジアゼピン系抗不安薬の中では長時間作用型に分類される。作用機序は、他の多くのベンゾジアゼピン系薬剤と同様、GABAA受容体に作用することによる。
ベンゾジアゼピン系の薬剤に過敏症の既往歴のある患者、急性狭隅角緑内障、重症筋無力症の患者には禁忌である。
アルコール、中枢神経抑制剤、モノアミン酸化酵素阻害薬、塩酸マプロチリン、ダントロレンナトリウムとは併用に注意が必要である。

○副作用
よく見られる副作用は眠気、ふらつき、眩暈、頭痛、倦怠感等である。まれに黄疸が出たり、血液、循環器、消化器、皮膚等の異常が見られる。重大な副作用は、依存性、刺激興奮、錯乱、呼吸抑制等がある。アルコールとの併用(飲酒)は中枢神経抑制作用が増強される、副作用が増幅される等の悪影響があるため、併用は避けるべきである。

※ウィキペディアより抜粋

セディール

2010-01-25

一般名クエン酸タンドスピロン (tandospirone citrate) 。アザピロン系の抗不安薬の一種。セロトニン5-HT1A受容体作動薬。商品名セディール (Sediel) として、日本・中国で発売されている。タンドスピロンの分子式は C21H29N5O2、分子量は383.487 g/mol、CAS登録番号は [112457-95-1]。

○適応
心身症からくる不安・緊張・抑うつ・睡眠障害および、自律神経失調症や神経症などに適応がある。しかしながら、効果の発現には時間がかかり、2~4週間程度が必要とされる。代表的な抗不安薬であるベンゾジアゼピン系薬剤と比較して筋弛緩作用や依存性などの有害事象が少なく、高齢者に使いやすい。

○種類
錠剤:5mg,10mg,20mg

○薬理
クエン酸タンドスピロンは抗うつ作用の機序は以下のように考えられている。クエン酸タンドスピロンはセロトニン5HT1A自己受容体と結合し、一時的にセロトニンの放出を抑制し、神経終末の小胞体内に蓄積される。反復投与により自己受容体数を正常な数まで減少させると同時にクエン酸タンドスピロンに対する自己抗体の感受性が低下する。これらの結果、セロトニンの放出の抑制が解除され、抗うつ作用を発揮する。

○副作用
倦怠感、眠気、食欲不振、吐き気、脱力感など。

○参考文献
山本眞路 「抗不安薬 クエン酸タンドスピロン(一般名)/セディール(商品名)」 『ファインケミカル』 690号 47-53頁 2003年

※ウィキペディアより抜粋

セパゾン

2010-01-25

一般名クロキサゾラム (cloxazolam) 。ベンゾジアゼピン系の抗不安薬の一種。分子式は C17H14Cl2N202 。 心身症、神経症からくる不安・緊張・抑うつ・睡眠障害および、自律神経失調症によるめまい・肩こり・食欲不振に適応がある。また強迫性障害にも使用される。
日本国内では第一三共からセパゾン®など商品名で発売されている。

○薬理
脳にある神経受容体(ベンゾジアゼピン受容体)に結合することにより、神経を活性化させる。

○副作用
眠気、集中力の低下、口渇、倦怠感など

○種類
錠剤:1mg,2mg
細粒:1%

○禁忌
次の者には使用できない
急性狭隅角緑内障の者
重症筋無力症の者

○用量・用法
通常成人に1日3~12mgを投与する。尚、年齢や症状により適宜増減する。

※ウィキペディアより抜粋

セルシン/セレナミン/セレンジン/ソナコン/ホリゾン

2010-01-25

一般名ジアゼパム (Diazepam) 。重要なベンゾジアゼピン系抗不安薬、抗けいれん薬、鎮静薬である。日本国外では代表的な睡眠薬でもあり、(骨格)筋弛緩作用もある。化学的には1,4-ベンゾジアゼピン誘導体。ジアゼパムは、広く用いられる標準的なベンゾジアゼピンのひとつで、WHOもその「エッセンシャルドラッグ」リストにジアゼパムを掲載している[1]。
日本での代替医薬品でない商品名としてセルシンホリゾンがあり、ほか、各種後発医薬品が利用可能である。(あくまでも例であるが、ジェネリックの錠剤・散剤の使用で、薬価をセルシン錠・セルシン散の1/2以下に押さえる事も、場合によっては可能である。)アメリカ合衆国での商品名としてValium、Seduxenなどがある。

○概要
ジアゼパムは母体となるベンゾジアゼピンの開発者でもあるレオ・スターンバックによって1950年代に開発された。スターンバックはこの功績により2005年、アメリカ発明者栄誉殿堂に加えられている。ジアゼパムのCAS登録番号は439-14-5であり、IUPAC命名法では 7-chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one となる。
アメリカ合衆国で1961年にジアゼパムが臨床応用されると、直ちに過量摂取による死亡事故が後を絶たなかったバルビツール系抗不安薬に対する最良の代替物であることがわかった。ジアゼパムはバルビツールのように明らかな副作用を示さなかったので、すぐに慢性の不安に対する処方として普及した。1962年から1982年までのアメリカで、もっとも売れた薬剤はジアゼパムである。
ジアゼパムは不安障害や興奮の治療に用いられる。また、有痛性筋痙攣(いわゆる「こむらがえり」)などの筋痙攣の治療にはベンゾジアゼピン類の中でもっとも有用であるとされている。鎮静作用を生かし手術などの前処置(いわゆるプレメジ)、そしてアルコールや麻薬(オピオイド)による離脱症状の治療にも用いられる。変わったところでは、軍事的ないしそれに類する狙撃手によって、筋弛緩作用と呼吸をゆるやかにする作用から命中率を高めるために用いられることもある。
現在ではかつてのようにジアゼパムには副作用が無いとは考えられなくなっている。薬物乱用のリスクが認識され、アメリカでのジアゼパムの使用量は1980から90年代の間にほぼ半減した。一方ですでに古典的な薬物であるジアゼパムは、近年でも一部の錐体外路疾患の補助療法、小児の不安の治療、そして痙性麻痺の補助療法などに適応を広げつつある。

○作用機序
動物では、ジアゼパムは大脳辺縁系、ならびに視床と視床下部に作用して鎮静作用をもたらす。このとき、特異的なベンゾジアゼピン受容体に結合するが、この受容体は、実際の構造としてはGABA(γ-アミノ酪酸)受容体(より正確には、GABAA受容体-Clチャネル複合体)の一部分(α部位)である。この受容体にジアゼパムが結合すると、GABAの持つ抑制作用が増強される。ジアゼパムは全身組織、ことに脂肪組織に再分布し、ベンゾジアゼピン受容体の誘導(発現増強)も引き起こす。人間では、鎮静作用に対する耐性は数週間以内に引き起こされるが、抗不安作用に対する耐性は誘導されない。なお、ロラゼパム・クロナゼパム・アルプラゾラムなどはジアゼパムよりも強い抗不安作用を持つが、これらの薬剤はジアゼパムよりもさらに強い乱用・精神依存のリスクを伴う。
実験的な知見としては、ロシュ社(スイス)の研究施設で、ラットの脳に手術を行い、大脳辺縁系に異常な変化を与えてきわめて神経質、かつよく跳ねるラットを作成し、こうしたラットにLibrium、ないしValiumといったジアゼパム製剤を与えたところ、こうしたラットが正常に行動するとの事である。

○薬物動態
ジアゼパムは経口、経静脈、筋肉注射、坐剤(商品名ダイアップ–熱性痙攣などで頻用される。後述)の各経路で投与できる。経口投与されると速やかに吸収されて作用を発現する。筋注での作用の発現は、はるかに遅く不安定である。ジアゼパムは脂溶性に富み、そのため血液脳関門 (BBB) を容易に通過する。肝臓で代謝され、二相性の半減期を示す。つまり、ジアゼパム自体の半減期は20-100時間であるが、その主な活性代謝産物であるデスメチルジアゼパムの半減期が2-5日である。ジアゼパムのその他の代謝産物としては、テマゼパム、ロラゼパムが挙げられる。ジアゼパムとその代謝産物は尿へ排泄される。
一般に摂取された薬物の半減期は、ある容量の薬物を1回投与したときに、血中薬物濃度がピークの値の半分になるのに要する時間、で計測されるが、英国のニューカッスル大学の、C・アシュトン (Ashton) 名誉教授(精神薬理学)は、ジアゼパム自体の半減期として20-100時間、活性代謝物の半減期として36-200時間という値を公表している。

○適応
ジアゼパムは以下のように、非常に広範な適応を持つ。
不眠症の短期的治療 — 睡眠薬(眠剤)としては、作用時間が比較的長いので、主に熟眠薬(睡眠の質を高め、熟睡できるようにする)として用いられる。
不安、パニック障害、興奮状態の治療
手術前・手術後の鎮静
てんかん重積状態の治療、ならびにそれ以外のてんかんの補助療法
破傷風(他の積極的な治療と併用する。)
疼痛を伴う筋疾患の補助療法
脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷などを原因とする痙性麻痺(片麻痺、四肢麻痺)の補助療法(長期療法としてリハビリテーションと併用される)
躁病の初期管理(リチウム、バルプロ酸などの第一選択薬と併用される。)
幻覚薬、および中枢神経興奮薬の過量摂取に対する補助療法
アルコール、ならびに麻薬の離脱症状の緩和(医師による注意深い監視を要する)
自殺企図を有するうつ病の、うつ症状が明確に緩和されるまでの初期治療(抗うつ薬が併用される。)
神経遮断薬(抗精神病薬)の、早期の錐体外路性副作用に対する補助療法
両親や、正常な社会的環境と引き離され、不安を持つ小児(長期入院など)に対する研究的な治療
てんかん重積状態や、破傷風に対するジアゼパムの処方は患者の命を救うかもしれない。
「日本の」特殊事情として、こうした薬理学的適応のほかに、医療保険上の適応になるか否かが問題になる。そのため、睡眠薬としてジアゼパムが用いられることは少なく、抗不安薬・鎮静薬としての用途で用いられることが多い。
獣医学的な用途にも用いられ、犬猫の短期間作用型鎮静・抗不安薬として大変有用である。犬猫の術前鎮静薬や、鎮静が許容できる場合での抗けいれん薬(短期・長期治療いずれも)としても使用される。例として、猫のけいれん発作重積状態を止めるためには、5mgの注腸、ないし緩徐な静注(必要により再投与)が用いられることがある。

○使用上の注意
ジアゼパムには(他のベンゾジアゼピンと共通の、)広範な副作用が存在する。特に頻繁に遭遇するものは以下の通りである。
傾眠傾向
抑うつ
運動機能・協調運動障害
(動揺性)めまい
神経過敏
順行性健忘(特に、高容量を服用した時)
ジアゼパムの本来の作用と反対の効果、つまり、易興奮性、筋痙攣、そして(極端なケースでは)憤激や暴力が見られる事があるかもしれない。これを奇異反応という。こうした効果があった場合、ただちにジアゼパムを中止しなければならない。こうした効果から、肉体的な耐性と精神的な依存が引き起こされうる。
長期間投与例の 30% 以下で、「低容量依存」として知られるある種の薬物依存状態が引き起こされる。つまり、こうした患者はジアゼパムによって引き起こされる「良い気分」を感じるために、容量を増加させることは必要としない。こうした患者の場合、離脱は困難を伴い、緩徐な計画によってのみ達成されうる。
外来患者にジアゼパムを処方する場合、機械操作・車両の運転に支障をきたす可能性に常に留意する必要がある。こうした障害は、アルコール摂取によって悪化する。どちらの薬物も中枢神経系を抑制するからである。治療の経過中に、通常は鎮静効果への耐性が出現する。
まれに、白血球減少症、あるいは胆汁うっ滞性肝障害といった副作用が観察されることがある。
(注意)睡眠時無呼吸発作を有する患者には、呼吸抑制作用によって呼吸停止と死を招く可能性がある。
ジアゼパムの禁忌には以下のようなものがある。

○絶対禁忌
重症筋無力症
急性アルコール・睡眠薬・精神作動薬中毒
運動失調
重症呼吸不全
急性閉塞隅角緑内障
重症肝不全
ベンゾジアゼピン類への過敏症、アレルギー

○慎重投与
小児、および青年期(18歳未満) — 処方は、けいれんの治療、及び周術期の鎮静を除いては通常指示されない。この世代への臨床投与データは不足している。(従って、不安、不眠などについては)精神療法を第一選択とすることが多い。
アルコール乱用、および依存の既往を持つ患者:使用(処方)する場合、注意深くこれらの患者を観察する必要がある。
低血圧、およびショック状態の患者への経静脈投与
ジアゼパムのアメリカ合衆国FDA・胎児危険度分類 (pregnancy category) はカテゴリー「D」である。これは、「胎児に対する明確なリスク」があることを意味する。ただし、注意が必要であるが、これはあくまでもリスクであり、絶対禁忌「ではない」。(この分類では、カテゴリー「X」が絶対禁忌である。)妊娠した者にジアゼパムが処方される場合、処方者はリスクと利益の兼ね合いで、「それでもジアゼパムの処方が必要である」と考えている。従って、自己判断で中止すると、かえって母体・胎児を危険にさらす可能性があることに常に留意することが望ましい。むしろその場合、不安を感じるならば、適宜専門医に対してセカンド・オピニオンを求めるべきであろう。
ジアゼパムのアメリカ合衆国FDA・授乳危険度分類 (breast-feeding category) はカテゴリー「3」である。これは、「適切なデータがなく危険性についてはよくわかっていないが懸念される (unknown with concern)」ことを意味する。もっとも、新生児・乳児にもジアゼパムは(けいれんなどの治療で)よく処方される。こちらも禁忌「ではない」。
ジアゼパムはアルコール、および他の睡眠鎮静薬(例:バルビツール系)・麻薬・筋弛緩薬の中枢神経抑制作用を増強する。 オピオイドの多幸感を増強し、精神的依存のリスクを増すかもしれない。
シメチジン(タガメット)、オメプラゾール(オメプラール・オメプラゾン)、ケトコナゾール(ニゾラール)、フルオキセチン(プロザック)はその排泄を遅延させ、作用時間を延長させる。ジスルフィラム(ノックビン)も同様の作用を持つかもしれない。したがって、長期投与ではジアゼパムの投与量を下げる必要がある。
経口避妊薬(ピル)は、重要な活性代謝産物であるデスメチルジアゼパムの除去を遅延させる。
シサプリド(アセナリン)はジアゼパムの吸収を促進し、その鎮静作用を増強するかもしれない。
喫煙はジアゼパムの排泄を促進し、作用を減弱させうる。
低容量テオフィリン(テオドール・テオロング)はジアゼパムの作用を阻害する。
ジアゼパムは、パーキンソン病の治療におけるレボドパの作用を阻害することがある。
ジアゼパムはまれに、フェニトイン(アレビアチン)の代謝を阻害し、その作用(と副作用)を増強する。
そのほか、以下の集団に属する患者は、乱用の徴候や依存の進展がないか、注意深く観察されるべきである。これらの徴候が少しでも見られたならば、治療は中止されなければならない。こうした患者群へのジアゼパムの長期投与は、それが(通常)求められたり、必要とされる場合にもめったに行われない。
薬物乱用・依存の既往歴の有る患者
感情の不安定な患者
境界性人格障害など、重症の人格障害を伴う患者
慢性痛や、その他の身体疾患を伴う患者

○処方例
(注意)状況、重症度、そして体重・年齢などによって処方は変化する。
一般に高齢者・肝機能が低下した人では作用が増強され、作用時間は延長する。ジアゼパムとその主な代謝産物の代謝時間は2倍から4倍になる。従って、1回投与量を減らし、かつ/または、投与間隔をあけるべきである。
不眠症 — 5-10 mg 入眠時、経口。20 mg 必要になることはほとんどない。日本では熟眠薬としてのセルシンに保険適用が無いので、この用途ではエスタゾラム、フルニトラゼパムなど、その他のベンゾジアゼピン類が用いられる。早朝覚醒型睡眠障害については、漫然と抗不安薬を投与せず、必要に応じてうつ病を除外診断することが必要となる。
不安障害、パニック障害 — 5-10 mg、経口(5 mg ないし 10 mg 錠など)より必要に応じ増量。ないし、ゆっくりとした静脈投与。呼吸抑制のリスクのある薬剤なので、ジアゼパムの経静脈投与には、最低1分はかけるのが望ましい。
術前・術後の鎮静 — 5-10 mg 経口、(ないし経腸)、あるいはゆっくりと経静脈投与。(0.2-3 mg/kg) 術後に 5-10 mg を追加しても良い。
けいれん発作重積状態 — 30分以内に停止させること。注射剤、痙攣が制御されるまで、ないし総量20mgまで。(英語版ではもう少し総量を上に見ている。資料にもよる。)1、2分で効果が発現する。効果がなければフェニトイン(アレビアチン)などを追加する。正確には、ジアゼパムで稼いだ時間に次の治療法を考える形になる。
破傷風 — 注射剤 10 mg/回、5% ブドウ糖液 20 mL に希釈しゆっくりと静脈投与。30-60分毎。(通常は大量投与が必要になる。無効ならICU管理。)
筋肉痛 — 日本では非ステロイド性の消炎鎮痛薬、そして各種の湿布類が用いられることが多い。ただしこむらがえりには、芍薬甘草湯などと並んでジアゼパムが特効的に用いられる。
熱性痙攣 — 痙攣が続いていて、静脈ラインが迅速に確保できる場合注射剤、0.3-0.5 mg/kg を3-5分かけて静注。不可能な場合はダイアップ坐薬、0.4-0.5 mg/kg/回を経腸投与する。効果発現には数分かかる。効果がなければ小児科専門医への紹介が必要となる。
熱性痙攣の発症予防 — 複数回の熱性痙攣の既往がある小児、熱性痙攣はまだ1回しか起こしていないが家族歴濃厚なため反復の可能性が高い小児、てんかん患者のうち発熱に伴い痙攣のコントロールが不良になる患者などで適応がある。発熱に気づいたとき(体温は、各患者の痙攣の起こりやすさや起こるタイミング、平熱などを勘案して決めておく)にダイアップ坐薬を1回、8時間後に発熱が続いている場合(38℃以上の場合)(解熱剤を使用している場合を含む)にもう1回挿肛する。投与量は上記と同じく0.4-0.5mg/kg/回。
実際に使用(処方)する場合、添付文書が各剤形ごとに、インターネット上に日本語・無料で公開されているので、原則としてそれを参考にするべきであろう。
長期投与時のルーチン検査は、通常は指示されない。(検査例:心電図・脳波・血液検査など)
なお、数週間を越える服用後は、ゆっくりした離脱なしに、急にジアゼパムを中止してはならない。ジアゼパムの離脱には数週間、時に数ヶ月を要する。最初の 50% は比較的急激に減量でき、次の 25% はかなりゆっくり、最後の 25% は極めて緩徐に減量する。これは、不快であったり、ときに重大な問題になる離脱症状を避けるためである。時に、50% の減量後に一時的な休薬が指示されることもある。

○剤形
錠 — 2 mg/5 mg/10 mg
散 — 1%
シロップ — 0.1%
注 — 5 mg (1 ml)・10 mg (2 ml)
細粒 — 1%
ダイアップ坐剤 4 mg/6 mg/10 mg(この製剤は、薬物動態を修飾しているため熱性痙攣・てんかんに用途が限定されている。したがって、主に小児科領域で用いられる。一般的な意味での、ジアゼパム坐剤の剤形は日本には存在しない。)

○過量摂取について
ジアゼパムを過量に摂取した人は傾眠傾向、意識の昏迷、昏睡、腱反射の減弱といった徴候を示す。ジアゼパムの過量摂取は医学的な緊急事態であり、救急医学関係者による迅速な発見が必要である。この場合の拮抗薬はフルマゼニル(アネキセート)である。フルマゼニルは短期間作用型の薬剤で、ジアゼパムの作用が消失するには数日かかるので、フルマゼニルの連続投与が必要になるかもしれない。必要に応じて、気管挿管と心肺機能の管理を行うべきである。人間の、経口摂取でのジアゼパムの致死量は 500 mg ないしそれ以上と見積もられている。300 mg を経口摂取した症例でも、睡眠時間の延長と連続した傾眠傾向だけで、重篤な合併症もなく回復してしまったこともある。ただし、ジアゼパムとアルコール、ないしその他の中枢神経抑制薬の併用は、場合によっては致死的になる。

○合成法
1961年にレオ・スターンバックらのグループは以下の方法によるジアゼパムの合成を報告した[2][3]。

ジアゼパムのスターンバックらによる合成
p-クロロアニリンに過剰量の塩化ベンゾイルを加えて、アミノ基をベンゾイル化し、そこに塩化亜鉛を添加して、そのまま連続的にフリーデル・クラフツ反応を行なう。ここで反応物はもう1分子の p-クロロアニリンが一つのカルボニル基とイミンを形成し、もう1つのカルボニル基とはアザアセタールを形成して6員環化合物になっている。硫酸-酢酸-水による反応で、この余計な p-クロロアニリンを除去すると同時にアミノ基上のベンゾイル基を脱保護する。
続いてヒドロキシルアミン塩酸塩との反応でオキシムを得る。この際に得られるオキシムは主に (Z)-体であるが、後の反応に必要なのは (E)-体であるため、異性化を行なう。ギ酸によりオキシム窒素をホルミル化すると、異性化が起こると同時にギ酸のカルボニル基がアミノ基とイミンを形成した6員環化合物が得られる。水酸化ナトリウムによりこのホルミル基を除去すると、(E)-体のオキシムが得られる。
次にクロロ酢酸クロリドとのショッテン・バウマン反応によりアミノ基をクロロアセチル化する。さらに水酸化ナトリウム存在下で反応させると、オキシム窒素のクロロアセチル基への求核置換が起こり、ベンゾジアゼピン骨格が形成される。なお、スターンバックらはこの化合物の合成法について、同じ文献上でいくつかの別法も報告している。
ナトリウムメトキシドにより、アミド窒素上のプロトンを引き抜いた後に、ジメチル硫酸によりメチル化する。ラネーニッケル触媒を用いて1気圧の水素ガスにより N-オキシドを還元すると、ジアゼパムが得られる。なお、メチル化と N-オキシドの還元の順番は逆でも問題ない。

○逸話
ゲーム「メタルギアソリッド」には、狙撃時の手ぶれを少なくする効果で、ジアゼパムがアイテムとして登場する。
ローリング・ストーンズにはジアゼパム (Valium) に捧げられた曲『マザーズ・リトル・ヘルパー』があり、その中で “little yellow pill”(小さな黄色い丸薬)として登場する。
ジャガイモなどのように、ある種の植物にはごく微量のジアゼパムやテマゼパムが含まれている[要出典]。
1975年、ニュージャージー州在住であったカレン・クィンランはアルコールとともにジアゼパムを摂取し、意識障害と呼吸停止をきたした。その後彼女は昏睡状態となり、遷延性意識障害と診断された。患者の家族は彼女の死ぬ権利を主張したが、彼女が入院していたカトリック系の病院はこれを認めなかった。このため法廷闘争となり、州の最高裁判所によって家族の主張を支持する判決が下された。そして彼女の人工呼吸器は取り外されたが、クィンランはなお9年間にわたって生き続けた。これは患者の自己決定権としての「死ぬ権利」が法的に認められた最初の事例であると考えられている。
中島らもの自伝的作品「今夜全てのバーで」にはアルコール依存症で入院した主人公が不眠症になり、医者にジアゼパムの注射を要求する場面がある。
映画「スペースボール」(1987年、メル・ブルックス監督)に登場するナルコレプシーを患ったValium王子の名は、このジアゼパムの米国での商品名に由来している。なお、日本語字幕などではValiumの名が全く知られていないため、「アクビ王子」に改名されている。

○参考文献
内容は主として英語版に拠り、処方例、適用などについては日本の事情に即して若干書き加えた。英語版のリンクも参考になる。
まず、ジアゼパムの利用者は、以下のサイトから各ジアゼパム製剤の添付文書をダウンロードすると良い。副作用などについての速報も、全てここで入手できる。
医薬品医療機器情報提供ページ
その他、以下のような文献が利用できる。
今日の治療薬2002(南江堂) — 定評ある製剤集成。隔年改訂なので、できれば最新版を用いること。
薬の処方ハンドブック(羊土社) — 類似の処方集に「今日の処方」(南江堂)などがある。なるたけ新しい版(少なくとも5年以内)を用いるべきである。
カッツング薬理学(丸善)、グッドマン=ギルマンの薬理書(廣川書店) — 前者については、可能ならば原著を用いることを薦める。薬理学的な内容については、医薬系の大学図書館などで後者にあたると良い。
小児の薬の選び方・使い方(南山堂) — 小児科領域の処方に関する丁寧な概説書。
おくすり110番
Harriet Lane Handbook 16ed. (Mosby) — 最近版が上がった。小児科領域の代表的なハンディガイドであるが、頻用薬の欄に米国における胎児危険度分類・授乳危険度分類・腎機能低下時の容量変更の必要性が3つ組で記載してあり便利である。
※なお、本項目では、基本的に強調体で商品名を表示した。そのため、処方とその他の部分で語順が逆になっているが、これは処方集の一般的な慣習に従ったためである。注意されたい。

○脚注
^ しかし、「エッセンシャルドラッグ」リストは「途上国でも買える薬」を対象にしているため、エッセンシャルドラッグが即ち「日本で重要な薬」とは限らず、日本で重要な薬が必ずエッセンシャルドラッグに入っている、という訳でもない。
^ Sternbach, L. H.; Reeder, E.; Keller, O.; Metlesics, W. J. Org. Chem. 1961, 26, 4488.
^ Sternbach, L. H.; Reeder, E. J. Org. Chem. 1961, 26, 4936.

※ウィキペディアより抜粋

セレナール

2010-01-25

一般名オキサゾラム (oxazolam) 。ベンゾジアゼピン系の抗不安薬の一種。長時間作用型。
心身症からくる不安・緊張・抑うつ・睡眠障害および、パニック障害、自律神経失調症などに適応がある。日本での商品名はセレナールなど。

○種類
錠剤:5mg,10mg,20mg
細粒:10%

○薬理
脳にある神経受容体(ベンゾジアゼピン受容体)に結合することにより、神経を活性化させる。

○副作用
倦怠感、頭痛、集中力低下、ふらつき、脱力感など。

※ウィキペディアより抜粋

デパス

2010-01-25

一般名エチゾラム(etizolam、商品名:デパスなど)。チエノジアゼピン系マイナートランキライザーに属する抗不安薬兼睡眠薬のひとつ。 神経症からくる不安・緊張・抑うつ・神経衰弱症状・睡眠障害、うつ病からくる不安・緊張・睡眠障害、統合失調症における睡眠障害、頸椎症・腰痛症・筋収縮性頭痛からくる不安・緊張・抑うつおよび筋緊張に適応がある。
日本国内では、デパス、アロファルム、エチカーム、エチセダン、エチゾラム、エチゾラン、エチドラール、カプセーフ、グペリース、サイラゼパム、セデコパン、デゾラム、デムナット、ノンネルブ、パルギン、メディピース、モーズンの商品名で販売される。日本国外では、Depas、Sedekopan等の商品名で販売される。
エチゾラムは多くの後発医薬品が存在するため薬価が安くなるケースもある。
化学名は 4-(2-Chlorophenyl)-2-ethyl-9-methyl-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine 。

○種類
錠剤:0.5, 1mgの錠剤
細粒:1%

○作用機序
チエノベンゾジアゼピン系抗不安薬は、ベンゾジアゼピン系抗不安薬と同一の作用機序をもつ。すなわち、シナプス後細胞側に存在するGABAA受容体に結合することによりCl-イオンを透過させやすくし、神経細胞の膜電位を負の方向に過分極(活動電位の閾値に到達させる方向とは逆方向)させるので、神経細胞全体としては興奮が起こりにくくなり、結果神経活動全体に対して抑制的に働く。
GABAA受容体は3種類のサブユニットα、β、γが複数ずつ組み合わされて構成されたイオンチャネル共役型受容体であり、そのたんぱく質のモチーフは4回膜貫通型の膜たんぱく質型に分類される。そしてGABAA受容体の存在する組織の部位によってサブユニット構成が異なることが知られている。GABAがGABAA受容体に結合することでCl-イオンチャンネルが開くが、ベンゾジアゼピン結合部位はGABA結合部位とは異なりアロステリック的にGABAの作用を増強するように働く。また、ベンゾジアゼピン類はγサブユニットと関係が深いことが研究により判明している。
GABAA受容体は小脳などを含めた広く脳全体に分布しているが、特にベンゾジアゼピン類に感受性を持つGABAA受容体が多いのは視床下部および大脳辺縁系、特に扁桃核である。これらの部位においてチエノベンゾジアゼピン系抗不安薬もGABA作用を増強し神経伝達に対して抑制作用を示すことで、不安・緊張などの情動異常を改善する。それ故、中枢神経の他の部位が関与する機能、例えば高次脳機能等に対しては抑制作用が少ない。
また、ベンゾジアゼピン系抗不安薬と同様に、睡眠導入および筋弛緩作用も併せ持つ。そして、大量では呼吸抑制を引き起こす。

○薬理
エチゾラムはジアゼパムに比べ、強い力価(重量あたりの薬理作用強度)を持つ。すなわち、薬理実験ではベンゾジアゼピンの5 – 6倍の作用を示し、1/4程度の量で作用が期待される。
そして作用発現および持続が短時間(6時間以内)であるという特徴を持ち、服用後約3時間(食後30分経口)で最高血中濃度に到達する。
抗不安薬としては他のマイナートランキライザーと大同小異であるが、作用が強い分だけ連用後の退薬症状(いわゆる禁断症状)が出やすい。すなわち、強い作用と後を引かないという特性から不眠の際の睡眠導入剤として利用される場面が多い。また筋弛緩作用も強いため、肩こりなどの症状にも内科などで処方される場合がある。

○日本での経緯
エチゾラムは旧・吉冨製薬(現・田辺三菱製薬)が開発し、商品名デパスとして1983年9月に承認され、1984年3月に発売された。多くのジェネリック医薬品が存在し、今日では海外でもDepas、Sedekopan等の商品名で販売されている(アメリカ合衆国、カナダでは未認可である)。
承認年月日 1983年9月21日
薬価基準収載日 1984年3月17日

○適用
不安・緊張・睡眠障害(神経症、心身症、うつ病、統合失調症、頸椎症,腰痛症,筋収縮性頭痛等)
パニック障害
神経症における軽度のうつ・神経衰弱症状、心身症における軽度のうつ
頸椎症,腰痛症,筋収縮性頭痛における筋緊張
胃潰瘍(他の治療薬と併用して使われることが多い)

○用量
神経症、うつ病
成人に1日3mgを3回に分けて、経口投与する。
心身症、頚椎症、腰痛症、筋収縮性頭痛
成人に1日1.5mgを3回に分けて、経口投与する。
睡眠障害
成人に1日1 – 3mgを就寝前に1回、経口投与する。
いずれの場合にも、年齢、症状により適宜増減する。体内に残存しやすい高齢者は1日1.5mgまでとする。
同効薬
クロチアゼパム、ジアゼパム、クロルジアゼポキシド、クロキサゾラム、ニトラゼパム、エスタゾラム等
これら薬剤とは併用すべきではない。
併用注意
中枢神経抑制剤 – 両薬剤が相加的に作用を発現する。
MAO阻害剤 – 同剤は肝臓でのエチゾラム代謝を競争的に阻害するため、作用強度が増大したり持続時間の延長がみられることがある。
フルボキサミン – 同剤は肝臓でのエチゾラム代謝を競争的に阻害するため、作用強度が増大したり持続時間の延長がみられることがある。
これらの薬剤と併用する場合は、投与量を適宜減量する必要がある。

○物性
融点 146 – 149℃
pH 4.0以下の水溶液中(例えば胃酸中)では徐々に開環体へと変化し、効力を減弱する。したがって、フィルムコート錠として腸溶錠とする場合が多いので、そのような場合は錠剤を割って呑むようなことは避けるべきである。
光分解性を有することが知られている。

○一般的注意
眠気,注意力・集中力・反射運動能力等の低下が起こることがあるので、自動車や機器の操作運転は従事しない。自分の判断で勝手に服用を中止したりしない。アルコールとの併用は神経抑制作用とアルコールの酩酊作用を増強するため危険。

○使用禁忌
急性狭隅角緑内障の患者
重症筋無力症の患者

○慎重投与
心障害,肝障害,腎障害のある患者
脳に器質的障害のある患者(作用が強く現れる)
小児および高齢者
中等あるいは重篤な呼吸障害を持つ患者

○副作用
精神神経系副作用
ときに眠気,ふらつき, めまい,歩行失調,頭痛・頭重,言語障害,また,まれに不眠,感,興奮,焦燥,振戦,眼症状(霧視,調節障害)が現れることがある。
統合失調症等の患者で逆に刺激興奮,錯乱等が現れることがある
依存性
大量連用により、まれに薬物依存を生じることがある。
また,大量投与または連用中における投与量の急激な減少ないし中止により,まれにけいれん発作,ときにせん妄, 振戦,不眠,不安,幻覚,妄想等の禁断症状が現れることがある。
肝機能障害
黄疸あるいは血清中の酵素指標の上昇など肝機能障害を示すことがある。
また、以下の少数の副作用が報告されている。
呼吸抑制,炭酸ガスナルコーシス
呼吸抑制が現れることがある。中等あるいは重篤な呼吸障害を持つ患者では炭酸ガスナルコーシスが現れることがある。
悪性症候群
発熱,強度の筋強剛,嚥下困難,頻脈,血圧の変動,発汗,白血球の増加,血清CK(CPK)の上昇等、悪性症候群の症状があらわれることがある。
横紋筋融解症
筋肉痛,脱力感,CK(CPK)値上昇,血中および尿中ミオグロビン上昇など横紋筋融解症が現れることがある。
間質性肺炎
発熱,咳嗽,呼吸困難,肺音の異常(捻髪音)等、間質性肺炎の症状があらわれることがある。この薬剤に対するアレルギー反応が原因と考えられている。

※ウィキペディアより抜粋

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